
A Santa Sé não se sentia nem um pouco protegida pelos novos dominadores da península, contra os quais Pelágio II buscou apoio tanto no Reino Franco (580) como no Império Bizantino (584).
Pelágio foi um dos papas que trabalharam para promover o celibato do clero, e ditou regras tão severas que o seu sucessor Gregório I se viu obrigado a suavizá-las.
Além disso, esforçou-se, embora sem alcançar resultados concretos, para pôr fim ao cisma de Aquileia que se iniciara durante o pontificado de Pelágio I. Em seu pontificado, os lombardos destruíram a abadia de Monte Cassino e, em Roma, foram construídos os alicerces daBasílica de São Lourenço Fora de Muros.
Foi vítima de uma epidemia que assolou Roma no final de 589, e morreu em 7 de fevereiro de 590. Está sepultado na Basílica de S. Pedro.